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A HISTÓRIA DA NEUROFIBROMATOSE TIPO 2

Provavelmente, o primeiro caso de NF2 foi relatado em 1820, quando um médico chamado Wishart descreveu um paciente com vários tumores que foram analisados após seu falecimento (post mortem).

Ele descreveu um jovem de 21 anos que desenvolveu surdez bilateral e um caroço na cabeça. Em 2 anos, ele ficou totalmente surdo e cego (ele era cego do olho direito desde que nasceu) e morreu logo depois. Wishart encontrou vários meningiomas e um grande tumor no nervo do trigemio direito. Ele também descreveu 2 grandes tumores na entrada do canal auditivo interno que ele acreditava ter sido originado dos nervos faciais. Em retrospectiva, talvez seja mais provável que eles fossem schwannomas vestibulares .

Ele também encontrou vários tumores nas raízes do nervo espinal. É provável que esse seja o primeiro relato de um caso de NF2.

Cerca de sessenta e dois anos mais tarde, Von Recklinghausen (1882) descreveu uma condição em dois de seus pacientes com vários tumores de pele e manchas pigmentadas. Havia relatos anteriores de casos em que os pacientes apresentavam características semelhantes, mas a condição agora conhecida como NF1 ainda permaneceu com seu nome (Von Recklinghausen).

Até a primeira metade deste século, havia poucos relatos de casos de pacientes com schwannomas vestibulares bilaterais , mas nenhuma síndrone foi claramente definida. Alguns relatos de vários casos de schwannomas vestibulares foram publicados.

Em 1910, Henschen relatou detalhes sobre 136 pacientes com schwannomas vestibulares unilaterais e 19 com doença bilateral. Em 1915, ele acrescentou 109 casos de doença unilateral e 5 casos adicionais de doença bilateral.

Ele observou que 19 dos 24 casos de doença bilateral apresentavam características da doença Von Recklinghausen, com apenas 5 dos 245 casos de doença unilateral.

Em 1917, ao tratar do schwannoma vestibular e da síndrome do ângulo ponto-cerebelar, Cushing observou que, na presença de tumores bilaterais, costumavam haver características periféricas e uma doença disseminada a um maior número de indivíduos. Ele também observou que os schwannomas vestibulares faziam parte da neurofibromatose Von Recklinghausen, hoje conhecida como NF1.

Embora a doença bilateral tenha sido reconhecida como parte da neurofibromatose geral, em 1902 Henneberg e Koch já haviam destacado a falta de descobertas em relação à pele na chamada 'neurofibromatose central'. Essa publicação passou quase despercebida.

Fraser (1921) e outros acreditavam que schwannomas vestibulares eram uma expressão da neurofibromatose branda. Somente após 1930, quando Gardner e Frazier relataram o caso de uma grande família de 5 gerações, voltou-se novamente a atenção para a falta de evidências da doença periférica.

Embora a NF1 tenha sido descrita como hereditária em 1900 (Thomson) e definida como uma condição autosomática dominante em 1918 (Preisser e Davenport), o primeiro relato de hereditariedade da NF2 foi o de Feiling e Ward em 1920.

Eles descreveram uma família de 3 gerações com schwannomas vestibulares. Em 1938, um excelente relato de caso e uma revisão da literatura (Worster-Drought e outros) localizaram 17 casos de vários tumores meningiais e neurofibromas, e indicaram que o termo Von Recklinghausen deveria se restringir apenas à forma subcutânea periférica da doença.

Em 1940, Gardner e Turner, ao reverem o caso de uma grande família da Pennsylvania, confirmaram a presença de tumores bilaterais em pelo menos 6 membros da família na autópsia. Young e outros em 1970 e 1971, retomou os estudos sobre esta mesma família dando origem a primeira publicação que tratava de aspectos clínicos como a idade, no início, em uma amostra com um grande número de pessoas. Eles relataram 55 casos de indivíduos afetados em 1.150 membros da família.

Os tumores periféricos não eram comuns nos casos aonde havia a presença de neurinomas do acústico bilaterais, então eles sugeriram que as evidencias representavam uma forma 'central' de neurofibromatose. Eles também indicaram que deveria-se suspeitar da presença da doença em uma pessoa jovem que aparentemente apresentasse uma forma esporádica de neurinoma do acústico unilateral

É provável que os relatos dos estudos dessa família tenham definido que a doença Von Recklinghausen é uma doença diferente , pelo menos clinicamente da doença encontrada em portadores de schwannomas vestibulares bilaterais.

Em 1968, Moyes apresentou o caso de uma família com 14 membros afetados em 4 gerações. Ele tentou separar schwannomas vestibulares que ocorriam com a doença Von Recklinghausen e tumores bilaterais sem características periféricas em duas disordens diferentes causadas por genes diferentes. Mas, essa família apresentava algumas características periféricas e ele não sabia ao certo como deveria classificá-las. As contínuas constatações da excessiva presença de schwannomas vestibulares na doença Von Recklinhausen contribuíram, sem dúvida, para aumentar sua dúvida.

Crowe (1956) e Revilla (1947) calcularam ser de 2-4%  a presença de schwannomas vestibulares na doença de Von Reckinghausen. Esses estudos, contudo, que incluíram inevitavelmente casos de NF2 como grandes estudos mais recentes de NF1, usando os critérios NIH, não localizaram nenhum caso (Huson e outros).

A NF2 continuou a ser estudada, destacando-se em 1980, o estudo de Kanter e outros como o maior deles. Mas apenas em 1987 o cromossoma da NF1 foi definido como o cromossoma 17. A partir de então, detectou-se a presença da NF2 no cromossoma 22 e as duas desordens foram, finalmente e definitivamente, separadas.

A década de 90 assistiu a um proliferação de grandes estudos clínicos detalhados sobre a NF2. Evans e outros (1992) calcularam pela primeira vez a incidência de NF2 como 1 em 35.000 indivíduos. Enquanto os principais portadores apresentavam sintomas relacionados a tumores no nervo auditivo, outros apresentavam sintomas relativos a tumores espinais ou meningiomas, com o surgimento posterior de schwannomas vestibulares.

Resultados semelhantes foram encontrados por Parry e outros (1994), incluindo a evidência de que a gravidade da NF2 era relativamente constante em famílias, mas diferente entre os membros. Mais recentemente, vários grupos têm mostrado que a diferença na gravidade pode ser explicada, em parte, pelo tipo de erro ortográfico no gene da NF2 (Parry e outros 1996; Ruttledge e outros 1996; Evans e outros, 1998). Evidências mais recentes também mostram que uma parcela significativa dos primeiros indivíduos afetados em famílias (50% dos portadores de NF2 não possuem histórico familiar - nova mutação) só carregam a falha em uma parte de suas células (Evans e outros, 1998). Isso significa que o risco de transmissão pode ser inferior ao comum 50/50.

*Atenção - schwannoma vestibular = neurinoma do acústico

*Fonte The Neurofibromatosis Association – www.nfa.zetnet.co.uk


DEFINIÇÃO

A neurofibromatose é uma doença genética comum, o que significa que muitos profissionais de saúde se depararão com no mínimo alguns casos durante suas vidas profissionais mas não o suficiente para se tornarem especialistas.
Esta enfermidade é um verdadeiro desafio para diversas especialidades médicas pois sua manifestação e severidade variam em cada paciente.
Em mais de 100 anos em que foi descrito a neurofibromatose por Von Recklinghausen pouco ainda se sabe sobre diversos pontos desta patologia genética. Acredita-se que as novas pesquisas no campo da gene-terapia e de modernos exames trarão resultados animadores e um conforto muito grande para os pacientes e seus familiares.
Neurofibromatose (NF) é uma definição para duas desordens genéticas clínicas com poucas características relacionadas, porém com muitas manifestações clínicas distintas e origens genéticas.
A mais comum é denominada neurofibromatose tipo 1 (NF1, neurofibromatose von Recklinghausen) e a mais rara é denominada neurofibromatose tipo 2 (NF2, neurofibromatose acústica bilateral).
A NF2 afeta o sistema nervoso central e é caracterizada pela ocorrência de neurinomas do acústico, usualmente bilateral.
Os neurinomas do acústico, também chamados de neuromas ou vestibular schwannomas são tumores benignos que se desenvolvem no oitavo nervo do crânio.
A opacidade juvenil subcapsular posterior do cristalino é uma outra característica presente em grande parte dos indivíduos portadores da desordem.
O tratamento do neurinoma do acústico tem se mostrado mais desafiador em pacientes com NF2 do que em não portadores da desordem, pois os tumores tem um crescimento mais rápido e se apenas uma célula for deixada durante a remoção, existirá um grande potencial do tumor voltar a crescer.
Em NF2 os tumores tendem a infiltrar os nervos e a serem menos uniformes, sendo assim, apresentam maior dificuldade cirúrgica para remoção sem a sacrificação dos nervos.
Os indivíduos portadores de NF2 podem apresentar também outros tumores no cérebro e na espinha como: meningiomas, schwannomas, gliomas.
Vale salientar que as manifestações e sintomas podem diferir muito de paciente para paciente.
As duas desordens são muito distintas nas suas características clínicas e são causadas pela mutação de genes em dois cromossomos diferentes.
O gene para NF1 está localizado no braço longo do cromossoma 17 e o gene para NF2 no braço longo do cromossoma 22 . Há muito pouca correlação.
Pessoas com NF1 não estão submetidas a risco suficiente de neuromas acústicos para prevenir com rotineiros testes acústicos.
Pessoas com NF2 não estão submetidas a risco de feocromocitoma (um tumor da glândula adrenal) .
A neurofibromatose tem sido observada em diferentes partes do mundo, em todas as raças, com correlação idêntica entre homens e mulheres.
Vale ressaltar que a NF2 é a mais rara e segundo dados de associações americanas que estudam a desordem, a proporção é de 1 para 40.000 .
Dados americanos demonstram que aproximadamente metade de todos os casos são de novas mutações, isto é, sem antecedentes familiares.
Freqüentemente manifesta-se tardiamente, especificamente durante a puberdade ou em jovens adultos e tem progressão crônica ao longo dos anos.
Algumas dificuldades existem no tratamento de indivíduos acometidos pela NF. É muito difícil prever o local e a gravidade das próximas lesões. Algumas especialidades médicas são mais atuantes no acompanhamento de pacientes com NF como o pediatra, geneticista, otorrinolaringologista, oftalmologista, neurocirurgião, radiologista e dermatologista.
Muitos pacientes não se enquadram corretamente dentro dos critérios de NF1 e NF2, apesar de serem portadores de NF.
Testes de sangue podem comprovar a presença de NF2 , através deles é possível identificar a alteração genética de um indivíduo.
Após esta identificação (caso o indivíduo deseje ter um filho) é possível a realização de testes pré natais que podem ser feitos com aproximadamente 10 semanas de gestação e são capazes de identificar se o bebê é portador de NF2.
Os primeiros sintomas de NF2 são normalmente sintomas de deficiência auditiva e de falta de equilibrio, que são provenientes de problemas no nervo acústico que leva a audição para o cérebro e também por lesões no nervo vestibular que levam informações do equilíbrio ao cérebro.
Estes "problemas ou lesões nos nervos " consistem em uma compressão do tumor nos nervos, provocando os sintomas acima descritos. Outros sintomas de NF2 menos comuns são:
Problemas no nervo facial (paralisia facial) , dores de cabeça , problemas com visão e problemas na pele causado por neurofibromas.
Existem duas características importantes para diagnosticar se um indivíduo é portador de NF2:
Schwannomas Acústico Bilateral (Neurinoma/Neuroma)
Ou
Parentes de primeiro grau portadores de NF2

Perguntas comuns e suas respectivas respostas

1- As pessoas de NF2 desenvolvem NF1 ?
Resposta: Não. As duas doenças são geneticamente e funcionalmente distintas.
2- Qual é a forma mais comum de tratamento para uma pessoa portadora de NF2 que tenha desenvolvido tumores no cérebro?
Resposta: A cirurgia ainda é a forma mais comum de tratamento, porém existem outras alternativas de tratamento como a radio terapia e a Gamma Knife(radiocirurgia).
Vale lembrar que nem todos os tumores que se desenvolvem em um paciente portador de NF2 devem ser tratados assim que descobertos pois eles costumam ter um crescimento lento e podem permanecer anos sem causar quaisquer problemas.
3- Qual é a diferença dos tumores de NF2 e os do câncer?
Resposta: Os tumores de NF2 possuem crescimento lento e não provocam metástase isto é, não se espalham pelo corpo, por isto são chamados de benignos.
4- A NF2 tem cura?
Resposta: Não. Neste momento a NF2 ainda não pode ser curada.
Varias instituições realizam pesquisas e trabalham buscando desenvolver um tratamento médico ou genético para a NF2 e os tumores associados a ela.
Conforme dados da The Neurofibromatosis Association, as pesquisa vem se desenvolvendo bem e acreditasse que daqui a aproximadamente 10 anos, um tratamento efetivo da desordem estará disponível.
5- Quais são os exames importantes para as pessoas de NF2?
Resposta: Os exames mais importantes são as ressonâncias magnéticas do cérebro e testes de audição como a audiometria por exemplo.
Outros exames importantes são as ressonâncias magnéticas da espinha e exames oftalmológicos.

Perguntas que ainda não foram encontradas respostas

1- Exposições ao Raio - X influenciam a progressão da NF2?
Embora experiências individuais sugiram que a exposição a exames de radiografia possam aumentar o número de tumores de portadores de NF2,
ainda não existe nenhum estudo que comprove o assunto.
2- As pessoas portadoras de NF2 possuem maior incidência de câncer do que as pessoas sem a desordem?
A maioria dos casos de NF2 são de tumores benignos, existem trabalhos sendo realizados para verificar se pode existir o desenvolvimento de tumores malignos (câncer).
Ainda não existe nenhum estudo que demonstre alguma ligação.
3- Qual é a probabilidade de uma pessoa portadora de NF2 necessitar de uma cirurgia?
Existe uma grande variação no desenvolvimento da doença entre indivíduos e até em idades diferentes ao longo da vida, é muito difícil dizer qual é a probabilidade de um indivíduo necessitar de uma cirurgia ao longo da vida no entanto a grande maioria dos indivíduos portadores de NF2 necessitam de pelo menos uma cirurgia em uma certa fase de suas vidas.
4- O portador de NF2 morre mais jovem do que um indivíduo sem a desordem?
Em estudos passados, o tempo médio de vida de portadores de NF2 era menor do que o de não portadores, porém com os avanços tecnológicos, a melhoria nos diagnósticos, o monitoramento e as modernas técnicas cirúrgicas, estes dados não podem mais ser aplicados.

Problemas e tumores comuns na NF2

Como já havíamos descrito acima listarei abaixo alguns tumores e outros problemas possíveis de serem encontrados em portadores de NF2 com uma breve descrição.

Vestibular Schwannomas bilateral (Neurinoma/Neuroma):

Estes tumores, se desenvolvem no oitavo nervo do crânio que possui duas porções:
Nervo acústico que transporta informações sobre o som para o cérebro e o nervo vestibular que transporta informações de equilíbrio ao cérebro.
Este tipo de tumor é o que normalmente apresenta os primeiros sintomas da doença, causando perda de audição, zumbido e perda de equilíbrio.

Schwannomas na pele e na espinha:

Os sintomas do schawannomas dependem muito de sua localização, caso desenvolvam-se na espinha, podem causar adormecimento das pernas ou de alguma parte do corpo.
Em casos de desenvolvimento na pele, tendem a não apresentar sintomas neurológicos e quando se desenvolvem em nervos minúsculos, podem ate serem vistos.

Meningiomas, ependymomas e astrocytomas:

Além dos schwannomas as pessoas com NF2 podem apresentar outros tipos de tumores no cérebro e na espinha, sendo o meningioma o mais comum deles.
Pacientes portadores de NF2 com mais idade podem apresentar crescimento de tumores ao longo do cérebro, como a retirada dos tumores é delicada, recomenda-se cautela.
Se um tumor não esta provocando sintomas severos, devemos observa-lo pois a remoção poderá trazer danos maiores do que o próprio tumor.
Ependymomas e astrocytomas são mais raros, ele costumam se desenvolver na espinha próximo ao pescoço, vale ressaltar que em pacientes sem a NF2 estes tumores são removidos assim que descobertos, porém em casos de NF2 pode ser mais prudente observar e só intervir quando os sintomas neurológicos começarem a aparecer.

Cataratas

Finalmente, alguns pacientes podem desenvolver um tipo especial de catarata conhecida como catarata juvenil posterior sublenticular opacidade ou apresentar outros problemas nos olhos.
Como pacientes de NF2 tem grandes chances de perda de audição, exames de acompanhamento oftalmológicos são de extrema importância.

Tratamentos de NF2 (Neurinomas do acústico) *

1- Observar e esperar:
A progressão habitual da desordem, normalmente resulta em surdez total.
O House Ear Institute, centro de tratamento de neurinomas do acústico desenvolveu uma solução que permite ao paciente que tiver sua audição perdida, voltar a escutar.
O nome do dispositivo é ABI(Audível Brainstem Implante) e está sendo testado em vários centros no mundo.
A fim de preservar a audição, pode ser aconselhável não intervir a menos que os tumores tomem grandes proporções.
Para isto, é importante que se detecte qual o tumor esta crescendo mais rapidamente de forma que seja possível acompanhar sua evolução.
Porém, quanto maior o tumor mais difícil se preservar a audição e outras funções do nervo com a cirurgia, sendo assim é muito difícil para o portador de NF2 decidir quando intervir e qual a opção de tratamento mais adequada.

2- Remoção cirúrgica
É muito importante que o cirurgião tenha experiência em NF2, o que possibilita ao paciente maiores chances de sucesso da cirurgia.
Vale ressaltar que quanto menor forem os tumores maiores são as chances de se preservar as funções dos nervos, porem isto não significa uma garantia de preservação dos nervos.

3- Gamma Knife


É uma alta, precisa, e muito concentrada forma de radiação que produz excelentes resultados em não portadores de NF2.
Nos casos de NF2 o tumor envolve mais o nervo, se tornando difícil preserva-los.
Os resultados de preservação do nervo auditivo e facial tem se mostrado menores em NF2 do que em indivíduos não portadores.
Segundo médicos o FSR tem se mostrado melhor na tentativa de preservação da audição, apesar de não termos ainda estudos a longo prazo.

4- Fractionated stereotactic radiosurgery (FSR)
O FSR é uma outra alternativa de radiocirurgia que difere do Gamma Knife.
A principal diferença é que o Gamma Knife envia uma grande quantidade de raios de uma única vez enquanto a FSR envia doses menores de raios durante algumas seções, sendo o tempo de tratamento definida pela equipe médica.
Em ambos os tratamentos as chances de os ráios atingirem outra parte do cérebro que não seja o tumor é muito pequena.

* Os tratamentos descritos acima se encontram melhor esclarecidos na seção

Controlando as Manifestações

1- Ressonância Magnética (MRI)
É a forma mais precisa de controlarmos as lesões. Deve ser realizado regularmente pois é através dele que os médicos acompanham o progresso da desordem ou qualquer re-crescimento após um tratamento.
Após a descoberta de uma primeira lesão, caso não seja aconselhável a intervenção , sugere-se que o exame seja repetido anualmente.
Vale ressaltar que é muito importante que um indivíduo portador de NF2 realize um MRI da espinha.
Durante um exame de MRI o paciente precisa permanecer imóvel por aproximadamente 45 minutos.
O paciente fica deitado em uma cama pequena que desliza em uma máquina em forma de uma capsula (tubo).
Os imãs são ativados em torno do paciente e produzem um alto som dentro do tubo.
Em um determinado momento do exame, o paciente poderá receber um contraste (injetado na veia do braço) que realça os tumores conforme solicitação médica ou caso o radiologista ache necessário.

2- Audiograma

Teste simples de audição, não evasivo que dura por volta de 30 minutos e deve ser feito com um intervalo similar ao do MRI.
Mesmo com a presença do neurinoma do acústico, os testes podem se mostrar normais, tumores pequenos costumam não prejudicar a audição, porém isto não é uma regra.
Alguns tumores podem crescer bastante sem afetar a audição e é por isto que estes exames se complementam

3- ABR

Resposta auditiva do cérebro (ABR), é também conhecido como (BAER) e é um dos mais antigos testes disponíveis.
É altamente preciso em encontrar problemas e leva o mesmo tempo do audigrama, porém não nos mostra a causa dos problemas.
Este exame auxilia os médicos a acompanharem a desordem.

4- Exame do Olho

Um oftalmologista experiente, pode descobrir anormalidades oculares, antes que os sintomas se manifestem.
É importante que o médico esteja familiarizado com o NF2.


Nota do autor: Gostaria de agradecer a Dra.Leide de Almeida Praxedes (Laboratório de Genética Humana - IBUSP) pela colaboração na revisão do conteúdo desta seção e pela dedicação ao estudo desta desordem.

" Só existem dois dias no ano em que nada pode ser feito. Um se chama 'ontem' e o outro 'amanhã', portanto HOJE é o dia certo para AMAR, ACREDITAR, FAZER e principalmente VIVER !"
Dalai Lama

 


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Ultima Atualização: 05 de Setembro de 2003 as 10:00 horas
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