Neurinoma

Introdução

A neurofibromatose (NF) é uma doença genética autossômica dominante, de caráter hereditário, que pode prejudicar o desenvolvimento dos indivíduos e elevar as freqüências de tumores benignos e malignos.

NF , a mais comum dentre as doenças neurológicas causadas por um único gene, possui penetrância total e expressividade muito variável, sendo que algumas manifestações são progressivas e resultam em considerável morbidade e mortalidade, afetando igualmente ambos os sexos e nenhuma raça em particular.

Essa doença é classificada em dois tipos principais, NF1 e NF2, causadas por diferentes genes, localizados nos cromossomos 17 e 22, respectivamente.

A NF1 tem significativa prevalência, de 1 : 4000 indivíduos, e a maioria dos médicos provavelmente encontrará pelo menos um ou dois pacientes com essa desordem durante a carreira.2 Por outro lado, a NF2 acomete 1 em 40000, o que representa cerca de 3% do total de casos diagnosticados.

Quando comparada a outras doenças como Fibrose Cística, Distrofia Muscular Hereditária, Coréia de Huntington e Tay Sachs, a NF mostra-se mais prevalente e de diagnostico mais difícil.

O objetivo desse artigo é relatar achados genéticos atuais, manifestações clínicas, critérios de diagnóstico estabelecidos recentemente, avanços em manejo e acompanhamento dos pacientes, aconselhamento genético e perspectivas terapêuticas

Genética da NF

O gene da NF1 está localizado na região pericentromérica do cromossomo 17(17q11.2), possui 60 éxons arranjados em 350 kb do DNA e codifica a proteína neurofibromina.3

Essa proteína é homóloga às proteínas ativadoras da função GTPase que aceleram a hidrólise da proteína p21 ras-GTP para p21 ras-GDP, ou seja, passando da forma ativa para a inativa. Mutações nesse gene alteram a estrutura original da proteína neurofibromina, impedindo a inativação da p21 ras-GTP, o que resulta em excesso de sinais mitogênicos para a proliferação celular favorecendo o aparecimento de lesões neoplásicas.

Alguns outros estudos sugerem que o mecanismo iniciador da neoplasia seria a perda somática do alelo normal em pacientes com NF1, o que reforça o papel desse gene como supressor de tumor.

O gene em questão possui uma taxa de mutação cem vezes mais alta que a média, o que explica a ausência de história familial em 50% dos pacientes. O tamanho do gene associado à baixa sensibilidade dos métodos de detecção utilizados atualmente dificultam a identificação de mutações, justificando as poucas alterações conhecidas até então.

Entre as mutações já descritas no gene NF1 incluem-se translocações, deleções, inserções e mutações missense e nonsense5 , com maior freqüência para as deleções e as inserções, devido a maior dificuldade em identificar-se as outras.

Os éxons 31, 37, 28, 29, 24, 16, 22, 23.2 são comumente atingidos e constituem segmentos do gene propensos a alterações (hotspots).

Há trabalhos que mostram uma independência entre o tipo de mutação, sinais clínicos e prognóstico da doença, enquanto outros estabelecem uma correlação genótipo/fenótipo. Cinco pacientes de um estudo realizado que apresentavam facies triangular, orelha proeminente ou de implantação baixa, ptose, fissura palpebral e pescoço alado tinham uma grande deleção envolvendo todo o gene da NF1.2

O gene da NF2 localiza-se no cromossomo 22 e a confirmação de sua localização só pôde ser obtida após analise de ligação genética. A forte ligação entre o gene NF2 e o marcador D22S1, sugeriu que o gene estaria localizado em 22q11.1-q13.1. Em 1993 ele foi clonado e seu produto protéico denominado schwannomina. Este gene também foi considerado um supressor de tumor.6

Manifestações Clínicas

A mais comum das manifestações de NF1 incluem manchas café-com-leite, neurofibromas, nódulos de Lisch e sardas axilares e inguinais.

Outras anomalias associadas envolvem os mais variados sistemas: doença cardíaca congênita, fibrose adquirida do miocárdio causando obstrução no fluxo ventricular, fibrose intersticial pulmonar difusa, estenose de artéria pulmonar, dor abdominal, hemorragia do trato gastrointestinal, perfuração intestinal, anemia, icterícia, hipertensão, obstrução por neurofibromas, feocromocitoma, hipoparatireoidismo e raquitismo.

Complicações raras de NF1 incluem: início precoce ou tardio da puberdade, problemas no crescimento (muito baixo ou muito alto), retardamento mental, epilepsia, maior risco de desenvolvimento de câncer e tumores cerebrais, oclusões cérebro-vasculares e pruridos cutâneos3. Mudanças no funcionamento do intestino, fraqueza, complicações visuais, escoliose e macrocefalia14 também foram constatados.

Alguns casos relatados recentemente

Espondiloses da coluna cervical em neurofibromatoses - mulher de 41 anos com espondilose cifótica das vértebras C5 a C7 em mais de cento e dez graus 8.

Neurofibromas plexiformes cervicais crianças com NF1 - crianças com NF1 possuem um risco aumentado de desenvolver neurofibroma plexiforme através do corpo incluindo as tecidos moles da região cervical9.

Aneurisma cerebral associado a NF1- mulher de 55anos com dor de cabeça intermitente por dois meses e paralisia do nervo oculomotor direito por um mês 10.

Secreção nasal espontânea(CSF) de líquido cerebroespinhal em displasia espongiforme do crânio - uma mulher de 20 anos com NF1 apresentou CSF11.

Glioma óptico em crianças - diferentes formas de tratamento em cinco meninas e treze meninos com glioma óptico associado com NF112.

Regressão espontânea de massas hipotalâmicas e do quiasma óptico - duas crianças mostraram massas sugestivas de neoplasia , em exame de ressonância magnética, na região do quiasma óptico e hipotálamo . Em ambos a função visual e endócrina não estavam alteradas13.

Pacientes afetados com NF2 podem desenvolver neurofibroma vestibular geralmente bilateral, neurofibroma de crânio, neurofibroma espinhal e de nervos periféricos, meningiomas (tanto intracraniais quanto espinhais), ependiomas e hemangiomas15. Os indivíduos podem ter perda de audição, distúrbios no equilíbrio, além de enxaqueca e dor ou entorpecimento facial causado por pressão gerada pelos tumores.

Outros sintomas incluem: hamartoma de retina e catarata, alguns pacientes podem desenvolver uma neuropatia periférica que não é conhecida por ser causada por um tumor espinhal ou outro tumor do Sistema Nervoso Central15.

Schwannomatose cutânea e espinhal, formas variantes na NF2 - estudo para delinear o fenótipo clínico, bases moleculares e implicações na avaliação de pacientes e famílias com múltiplos schwannomas não generalizados envolvendo o crânio16.

Ganglioma espinhal em crianças - descrição de uma criança com dois anos de idade, com NF2 que apresentava ganglioma espinhal com rápido crescimento17.

Reabilitação auditiva em NF2 - caso de implantação coclear 18 .

Critérios de diagnóstico

O critério de diagnóstico para NF1, como originalmente estabelecido pelo National Institute of Health (NIH), especifica que dois ou mais dos seguintes sinais devem estar presentes:

1. Seis ou mais manchas café-com-leite, com mais de 5mm nos indivíduos pré-púberes, ou mais de 15mm após a puberdade.
2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um plexiforme.
3. Sardas na região axilar ou inguinal.
4. Tumor nas vias ópticas.
5. Dois ou mais nódulos de Lisch.
6. Uma lesão óssea característica, como uma displasia esfenoidal ou afilamento da córtex de ossos longos.
7. Um parente de primeiro grau com NF1.

Possíveis manifestações de NF1 de acordo com as diferentes fases da vida14,19

Congênito

1. Manchas café-com-leite- podem ocorrer entre nascimento e dois anos de idade.
2. Neurofibromas plexiformes- no primeiro ano de vida podem apresentar -se como um sutil aumento dos tecidos moles ou uma grande extensão cutânea com pequenas áreas hiperpigmentadas.
3. Displasia tibial e curvamento ântero- lateral da parte inferior da perna.

Pré escolar

1. Sardas axilares e inguinais - podem aparecer entre 3 e 5 anos
2. Gliomas das vias ópticas - maior incidência entre 4 e 6 anos de idade
3. Dois ou mais nódulos de Lisch- ocorre em metade dos pacientes com 5 anos de idade.
4. Distúrbios do aprendizado
5. Déficit de atenção
6. Pressão arterial elevada
7. Neurofibromas plexiformes - tendem a ser de difícil remoção e podem reincidir.
8. Enxaqueca - pode ser acompanhada por náuseas e dor abdominal.

Infância e adolescência

1. Neurofibromas dérmicos - tendem a aparecer na infância tardia
2. Escoliose - podem aparecer na infância tardia e adolescência

Adultez

1. Neurofibromas dérmicos - é impossível predizer a localização das lesões ou o número que podem desenvolver-se.
2. Hipertensão: pode ser essencial ou associado a feocromocitoma, estenose da artéria renal, neurofibromas que comprimem os rins ou as artérias renais, displasia da artéria renal, tumor de Wilms ou coarctação da aorta abdominal ou torácica2.
3. Malignização de tumores na bainha dos nervos periféricos.

Os critérios de diagnóstico para NF2, definidos pelo NIH, incluem

1. Tumores bilaterais do oitavo nervo craniano visualizados por ressonância magnética
2. Parente de primeiro grau com NF2 associado ou a um tumor unilateral do oitavo nervo craniano ou a dois dos que seguem: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma ou catarata.

Novo critério para confirmar ou definir NF2 difere ligeiramente do original e inclui indivíduos com 14

1. Schwannomas vestibulares bilaterais visualizados por ressonância magnética .
2. Um parente , irmão ou filho com NF2 associado a um schwannoma vestibular bilateral detectado antes dos trinta anos de idade ou a dois dos que seguem: meningioma, glioma, schwannoma ou catarata.

Critérios que podem indicar evolução para NF214
1. Schwannoma vestibular unilateral associado com um dos que seguem: meningioma, glioma, schwannoma ou catarata.
2. Dois ou mais meningiomas associados a schwannomas vestibulares unilaterais.
3. Dois ou mais meningiomas associados a um ou mais dos que seguem: glioma, schwannoma ou catarata.

Avaliação médica e acompanhamento dos pacientes

NF1

Uma pessoa com NF deveria procurar um médico para avaliação e acompanhamento, recebendo informações sobre a desordem e possíveis complicações. Especialistas de muitas disciplinas devem ter conhecimentos sobre aspectos específicos da neurofibromatose; aqueles que devem estar mais familiarizados com a neurofibromatose incluem geneticistas, neurologistas e neurologistas pediátricos.

Sugere-se que o acompanhamento médico para alguém com NF incluem uma história familial e a árvore genealógica. O papel do pediatra que acompanha uma criança com NF1 é monitorar o desenvolvimento e o crescimento desta, da mesma maneira do que é feito com uma criança normal. O médico deverá ser capaz de alcançar isto sem enfatizar excessivamente as potenciais dificuldades que podem, ou não tornarem-se problemas para qualquer criança.

Crianças com NF1 devem ter monitorados: peso, altura, circunferência da cabeça, pressão sangüínea, visão e audição, evidências de desenvolvimento sexual normal, sinais de dificuldade no aprendizado ou hiperatividade, e evidências de escoliose. Devem ser realizados também exames de pele para detectar manchas café-com-leite e neurofibromas. As causas de qualquer crescimento incomum são usualmente investigados, tal qual sinais de puberdade precoces ou tardios.

Exames diagnósticos adicionais, incluindo exame de sangue e raio-x, são freqüentemente utilizados para investigar problemas de que se suspeita.

A rotina de acompanhamento dessas crianças deve realizar-se em intervalos de seis a doze meses.

A rotina de acompanhamento para adultos com NF1 incluem avaliações médicas padrões, exames de pele, pressão sangüínea, visão e audição, exame da coluna vertebral para escoliose. Atenção especial deve ser dada para qualquer tumor que esteja crescendo rapidamente ou causando nova dor. Outros testes podem ser utilizados para diagnosticar problemas no desenvolvimento.

Adultos com NF1, até certo ponto saudáveis, devem fazer um check-up em intervalos de doze meses.

NF2

Até o momento o tratamento para os tumores em NF2 são cirurgia e radioterapia. Muitas pessoas com NF2 requerem no mínimo uma operação em sua vida. Desde que os tumores em NF2 acometem os nervos e/ou próximo ao cérebro e medula espinhal essas cirurgias para remoção não acontecem sem risco, podendo causar injuria aos nervos ou problemas neurológicos. Por essas razões o risco dos danos cirúrgicos devem ser cuidadosamente avaliados contra os benefícios potenciais desses procedimentos. Quando a cirurgia não é indicada, a radioterapia deve ser considerada. Como a cirurgia, a terapia de radiação tem riscos e benefícios que devem ser cuidadosamente estimados.

Uma vez que NF2 tenha sido diagnosticada, um número de testes pode ser útil para definir sua natureza e progressão, os dois testes mais comuns são ressonância magnética e audiometria .

A mais comum aplicação da ressonância magnética é a visualização do cérebro, mas pode também ser usado para ver a medula espinhal ou nervos dos braços e pernas. Este exame permite definir se um tumor está estático ou em crescimento, e isso é uma informação importante pois, um grande tumor estático causa menos problemas do que um pequeno tumor em crescimento.

Embora a ressonância magnética possa mostrar muito detalhadamente informações estruturais ela não fornece informação funcional que é obtida pela audiometria.

Psicologia e questões sociais

NF pode ser extremamente estressante para muitos indivíduos afetados. Isolamento social e solidão são comuns. A incerteza sobre as possíveis futuras complicações da desordem e decisões de se contar aos amigos ou de se ter filhos são preocupações expressadas por muitos. Ansiedade sobre a necessidade de tratamento médico, sensação de perda de controle e sentimento de ser diferente dos outros são experiências freqüentes. A reação do publico em geral em relação a desfiguração e o medo infundado de que NF é contagioso podem provocar situações desagradáveis.

A NF acaba envolvendo tanto os pacientes como os familiares e isso precisa ser considerado.

Aconselhamento genético

Quando um marido ou mulher tem NF, alguns casais podem encontrar dificuldade para decidir se devem ter uma criança. Ninguém pode tomar essa decisão por eles. O médico deve ser prestativo em esclarecer algumas das preocupações freqüentemente manifestadas.

Um pai com NF tem 50% de risco em cada gravidez de ter uma criança afetada. Comparado com o risco de 4 a 7% de qualquer casal na população geral de ter um filho com sérios problemas.

Pais não afetados que têm uma criança com NF devido a mutação espontânea, não correm risco de 50% em futuras gestações. Suas chances de outra criança com NF1 é quase o mesmo de um casal da população geral, ou seja, uma chance em oito mil.

Para avaliar precisamente os riscos é essencial que pais de crianças afetadas sejam examinados por um médico especialista para serem seguramente informados da possibilidade de algum deles ter um caso de NF leve.

A criança com NF resultante de uma nova mutação apresenta 50% de chance de passar o gene da desordem para seus filhos.

NF1 possui expressividade variável e imprevisível e a doença dos pais não dá nenhuma indicação de quão severa será a doença dos filhos ou quais as complicações que estes podem vir a ter.

O aconselhamento genético pode ajudar casais a refletir durante o processo de decisão. Conselhos genéticos não dizem ao casal o que fazer, no entanto fornecem informações esclarecem dúvidas e podem também expor possíveis alternativas como uma adoção ou uma inseminação artificial. Dessa forma, o casal é encorajado com o apoio do conselheiro a chegar à melhor decisão para eles.

Perspectivas terapêuticas

NF1

As pesquisas em NF1 têm permitido aos cientistas aprender como a mutação do gene da NF afeta a função celular. Este conhecimento torna possível identificar drogas , como as que seguem para corrigir a função anormal da célula causada pela mutação no gene NF1.

Inibidor da Farnesil Transferase (FTI): dado que NF1 é caracterizado pelo crescimento celular descontrolado, as drogas FTI atuam bloqueando a sinalização excessiva que as células recebem dizendo a elas para se multiplicarem e crescerem. Os pacientes com câncer já começaram a receber FTI na fase I dos testes clínicos para câncer de cólon para testar a segurança da droga. Uma fase dos testes de FTI em crianças com neurofibromas plexiformes foi recentemente aberta no Instituto Nacional do Câncer nos EUA. A função visual precisará ser monitorada nos testes clínicos envolvendo FTIs porque elas podem causar disfunção das células da retina.

Drogas antiangiogênicas: estes compostos interferem com a formação de vasos sangüíneos anormais que os tumores estimulam enquanto crescem. Isto previne o crescimento do tumor e pode levar à sua redução ou desaparecimento. Talidomida é um exemplo de um agente antiangiogênico existente; e várias novas drogas antiangiogênicas estão em desenvolvimento. A fase I dos testes clínicos usando Talidomida para tratar meningiomas começaram e outros agentes antiangiogênicos estão em vias de serem testados. Meningiomas são um alvo atrativo para estes agentes dado que a formação de novos vasos sangüíneos é uma característica proeminente destes tumores.

Agentes indutores de diferenciação: esta classe de drogas inibe a divisão celular e induzem a célula tumoral a se comportar como madura, células que não se dividem. Devido às várias diferentes classes de drogas indutoras de diferenciação estarem sendo testadas em pacientes com vários tipos de cânceres já se tem um conhecimento substancial sobre a segurança e administração destes agentes.

Retinóides: Retinóides e ácidos graxos aromáticos, são potenciais candidatos para testes clínicos em neurofibromas plexiformes associados a NF1. Retinóides, como o ácido retinóico 13 -cis (Accutane), estão disponíveis como drogas orais, o que pode facilitar sua administração.

Fenilbutirato ( PBA ): está sendo testado atualmente como infusão intravenosa e necessita administração através de uma bomba portátil para injeção contínua devido à meia vida curta da droga no sangue. Uma preparação oral de PBA também está sendo testado em um teste clínico tratando tumores cerebrais malignos; esta pode ser uma alternativa à versão intravenosa

Os indutores de diferenciação, como uma classe, provavelmente requererão administração continuada para sustentar o efeito da inibição do crescimento. Existe uma evidência preliminar que certos tipos de retinóides sintéticos podem induzir células tumorais à apoptose. Estas drogas podem eventualmente se tornar agentes de escolha, desde que a administração contínua se torne desnecessária.

NF2

As pesquisas relacionadas a NF2 continuam a fazer notáveis progressos, mais os cientistas ainda precisam de informações esclarecedoras sobre os efeitos do produto do gene NF2, schwannomina, na susceptibilidade do tumor. Sem um quadro claro do papel desta proteína, é mais difícil identificar drogas efetivas. Se assumirmos que meningiomas em NF2 são similares a meningiomas esporádicos, nós podemos aplicar o conhecimento da biologia do meningioma para selecionar drogas para o tratamento da NF2.

Alvos Moleculares: o Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF) é uma das moléculas reguladoras que estimula as células do meningioma a crescerem inapropriadamente. Drogas que estão em desenvolvimento tentam bloquear o sinal de crescimento resultante do PDGF. Um componente conhecido como SU-101 é um exemplo deste tipo de droga. SU-101 está sendo testado em pacientes com tumores cerebrais primários malignos. Tendo em vista que a forma ativa dessa droga tem meia vida prolongada no sangue, pode ser administrada uma vez a cada duas semanas. Como aproximadamente apenas 50% dos meningiomas expressam o receptor PDGF na superfície da célula tumoral, os testes clínicos com SU-101 para meningiomas devem selecionar pacientes cujo tecido tumoral está expressando esse receptor. Não se sabe se a porcentagem de meningiomas que expressam o receptor PDGF é mais alta ou mais baixa em pacientes com NF2 do que em meningiomas esporádicos.

Hidroxiuréia: esta é uma droga quimioterápica, a qual tem sido usado por muitos anos para tratar um tipo de leucemia crônica em adultos. A hidroxiuréia causa apoptose de células do meningioma em culturas celulares experimentais. É uma medicamento oral de fácil administração. Uma vez que essa droga pode suprimir a produção de células brancas e plaquetas na medula óssea, contagens de células sangüíneas semanais são requeridas. Embora a droga induza a morte de células do tumor em cultura, nos testes americanos do uso da hidroxiuréia para meningiomas tem como resultado mais freqüente a parada do crescimento. Parece ser necessário o uso contínuo da droga para manter o efeito.

Agentes hormonais: meningiomas freqüentemente respondem a estímulos hormonais de estrógeno e progesterona. Um número de antagonistas de estrógeno tem sido desenvolvido e testado em pacientes com câncer na parede anterior do tórax. Tamoxifen parece ter também um efeito em meningiomas não relacionados a NF. Um outro antagonista de estrógeno, o qual parece ter um efeito profilático mais favorável, raloxifene, está sendo testado para prevenção de grandes tumores na parede do tórax, e é um candidato para testes em meningiomas. Os antagonistas de estrógeno podem causar ondas de calor e sudorese em mulheres na pré-menopausa e também podem aumentar o risco do desenvolvimento de coágulos sangüíneos nas veias da perna, o qual requer tratamento com drogas anticoagulantes.

Nos estudos iniciais as drogas estão sendo avaliadas uma a uma. É possível que a terapia com única droga não seja tão efetivo como uma terapia combinada. Existem evidências experimentais de que tratamento com uma droga quimioterápica seguido por um indutor de diferenciação pode ser mais efetivo do que a utilização isolada deste.

Na verdade, a estratégia de tratamento com drogas com diferentes mecanismos de ação e efeitos colaterais tem se mostrado eficiente no tratamento de diferentes tipos de câncer.

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Ultima Atualização: 05 de Setembro de 2003 as 10:00 horas
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